抗生素滥用问题是如今时不时就能登上新闻版面的重要话题。

根据不同市场调查机构的测算,2018 年全球抗生素市场规模大约在 420 亿美元450 亿美元之间,并将在接下来的六年时间内以年均 4% 到 5% 的复合增长率不断扩大,最终可能会在 2024 年达到接近 600 亿美元的规模。

不过抗生素滥用问题伴随始终。刊登在美国国家科学院院刊上的一篇论文指出,2000 年至 2015 年间,全球抗生素消费量增长了 65%,各国的平均抗生素消费率从每天每 1000 名居民 16.4 次用药频度增加到 20.9 次,抗生素消费率中位数从每天每 1000 名居民 15.5 次增加到 19.5 次用药频度,增加了 25% 。

就在上个月末,联合国再次发布报告提醒人们,抗生素耐药性问题已经能够导致每年大约 70 万人死亡。在没有显著改善的情况下,到 2050 年每年死于抗生素耐药性的人数将会达到 1000 万人,造成的经济损失将会大致相当于 2008 年的次贷危机,大约是 10 万亿美元。

医疗专家以往都将其看作是一个公共卫生问题,因此寄希望于政府和公众能够加强对于抗生素滥用的警惕,并推出相关政策,例如加强对于医生开具抗生素的监管,提升公众认知使其谨慎服用抗生素等。

这种观点固然有其可取之处,不过人们也逐渐开始意识到,抗生素滥用的背后也有这个行业本身在经济和商业层面的结构因素。如果不能理解抗生素市场是如何发展成为今天这样一门庞大的生意,并采取有针对性的经济或者商业政策的话,仅仅依靠公共卫生系统方面的变革,或许并不能有效逆转抗生素滥用的趋势。

在抗生素发现之前,细菌感染导致的死亡率居高不下。天花、霍乱、白喉、肺炎、伤寒、肺结核、斑疹伤寒、梅毒等疾病使得人类在 20 世纪以前的预期寿命不超过 50 岁。其中,包括化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌等细菌,都是危害人类健康的杀手。

这也是为什么抗生素 —— 一种能够抑制细菌生长或杀死细菌生长的药物 —— 在发现之初就成为紧缺商品。大部分患者都需要抗生素以便能够挽救自己的生命,正如在 1940 年美国一篇新闻报道中所写的那样,“由于数以千计的人们生命受到威胁,美国化学家们如今正被卷入一场奇怪的、戏剧性的竞赛。竞赛的目标是找到大规模生产青霉素的方法……以便能够及时拯救许多时下还不能获得这种药物的人们。”

经济学者保罗·胡内蒙德(Paul Hünermund)在他的研究中指出,当时青霉素这样的抗生素药物生产完全依赖于最传统的表面培养法,每一毫升的发酵液仅能生产出 1.2 毫克的青霉素,并且需要大约 7 到 10 天的时间。而每一位重症患者每天的青霉素需求就达到 300 毫克。这也是为什么在 1943 年每一剂青霉素的价格大约在 20 美元,约合今天的 295 美元。

当然,化学家们很快就找到了大规模生产抗生素的方法。他们发现,利用化学方法直接合成青霉素,要比通过生物发酵在发酵液中培养青霉素快得多,也便宜得多。在美国军方的支持下,许多美国公司开始加大对于青霉素的研究,一份 1944 年 5 月到 6 月间的政府文件显示,在一年内,仅青霉素的生产量就提升到原来的 250 倍。到 1945 年 1 月,全美的青霉素产量达到了每个月 400 万份。1946 年,青霉素的单剂价格也迅速回落至 55 美分。

生产效率导致价格大幅回落,再加上抗生素药物在临床应用上不可替代,商业化后的抗生素迅速成为一个庞大的市场。1952 年,全美有大约 30 家厂商生产青霉素。1978 年,美国青霉素的年产量达到了 1500 万千克

一个可以确定的事实是,强烈的医疗和其他方面的需求,以及庞大的医药产能,共同制造了如今这样一个超过 400 亿美元的抗生素市场。

2016 年,光美国就开出了 2.7 亿单抗生素处方,包括 6320 万个青霉素处方、4770 万个大环内酯类处方、3690 个头孢处方。平均而言,相当于每 1000 位病人就获得了 836 份抗生素处方。

畜牧业也用抗生素提高产能。除了保证牲畜本身的健康以外,少量的抗生素还可以刺激牲畜的生长以及产奶量。一份 2001 年的报告估算,在美国,畜牧业使用的非医疗目的的抗生素占到了全部抗生素使用量的 70% 。

就全球而言,抗生素的使用量不断上涨。发展中国家成为了抗生素需求增长最快的地区。

来自美国的一组科学家统计了自 2000 年到 2010 年间 71 个国家的抗生素用量。他们指出,在这期间全球抗生素使用量从 541 亿标准单位增加至 736 亿标准单位,而增量中的 76% 来自巴西、俄罗斯、印度、中国、南非等 5 个国家。

约翰霍普金斯大学和普林斯顿大学的研究人员发现,抗生素使用量与经济发展呈现相当强的正相关关系。对于中低收入国家来说,经济发展程度越高,抗生素使用量就越大。这或许很容易解释,随着经济发展,原本价格就不高的抗生素更容易获得。而相比起改革医疗体制、提供更健全的基础设施等其他手段,抗生素本身的效用又使得它成为提高预期寿命最简单有效的手段。

有鉴于此,发展中国家未来的抗生素使用量还将会继续增长。研究人员预测,如果没有新的政策管控,并按照这一趋势发展的话,到 2030 年全球抗生素的消费量将会再增长两倍之多。

不过,这并非绝对意味着发展中国家正在滥用抗生素。2015 年的一份报告显示,从人均抗生素使用量来看,美国在 2010 年相当于每人 22 标准单位,而这个数字在印度和中国分别是 11 和 7 个标准单位。换句话说,尽管美国的人均抗生素使用量在减少,但依然是全球使用抗生素最多的国家。

发达国家和发展中国家之间的差异将会使得抗生素滥用进一步演变成为一个政治问题。如果发达国家的人均抗生素使用量始终保持在高位,那么发展中国家凭什么要主动削减自身的抗生素供应?而对于这个问题的探讨也将会进一步牵扯到关于人类生存权的争论当中。

不过,现在抗生素管控问题似乎正变成下一个气候问题:各国政府将会就此话题进行一轮又一轮的磋商。但在冗长的谈判之后,它们达成了一些共识,各自发布了一些限制措施,最后的结果是抗生素用量只短暂下降,比如美国和法国。

人类还曾一度将解决抗生素滥用问题的希望放在研发新的抗生素之上。当细菌对于现有的抗生素产生抗药性之后,新发现的抗生素将能够再次击溃他们。然后,目前抗生素市场的结构使得制药企业对于研发新抗生素始终缺乏热情。

皮尤基金会在报告中指出,从 1984 年开始,科学家就没有发现过一种全新的抗生素种类。此间发明的药物,都是在已有抗生素类别的衍生产物。报告称这段时间为 30 年的空白期。另一组数据则显示,到 1990 年尚有 18 家大型药企从事抗生素的研发,而到了今天全球最大的 50 家药企当中仅有 5 家仍然在投入资金研发抗生素。

医药专家和经济学者指出,新抗生素的利润难以覆盖研发成本是造成这一情况的主要原因。杜克大学的科学家指出,在 2000 年到 2015 年上市的 16 种抗生素中只有 5 种的年销售额超过了 1 亿美元,而通常情况下一种药物的研发都需要耗费数十亿美元。

Achaogen 是一家成立于 2002 年的制药企业。他们的第一款抗生素产品在 2018 年 6 月经过美国食药监局(FDA)批准上市。然而,该药销量不佳,一年内的销售额还不到 100 万美元。就在 1 个月前,Achaogen 正式宣布破产。他们成为了抗生素研发中最新的一个牺牲品。

研发抗生素向来是一件投入高过产出的事情。如前所述,抗生素本身产量高,价格低廉。2013 年,美国抗生素的处方量占到全部药物的 6.4%,但其销售额却仅占到总销售额的 2.6%。不可能在市场上以高价售卖,不像其他药物那样可以在专利保护期内快速回收研发成本。

此外,新研发的抗生素在经过实验以后,也并未证明他们的有效性和安全性胜过以往的抗生素,因此医生在开具处方时仍然更倾向于已有的抗生素。

最后,由于抗生素滥用的宣传在发达国家已经相对普及,也使得医生在选用抗生素时越来越谨慎。这就造成了一个矛盾,即新抗生素的研发在整体上对人类有益,但是在具体病例上,新抗生素却并未显现出足够的说服力,从而使得新抗生素难以找到自身的市场。

“每个人都认可人们急切地需要新的抗生素,但却没有一个可持续的市场。”国际医药生产商联合会负责人 Thomas Cueni 表示

制图 / 冯秀霞

题图 / Flickr


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