「补体系统」(Complement System)是人体免疫系统里的重要一环。人体先天免疫(又叫固有免疫 innate immunity)抵抗病原侵入的一线即「补体系统」。除了做一线战士,「补体系统」还负担起通信联络、协调关系等等工作——即连接「先天免疫」与后天的「适应性免疫」。

「补体系统」是很多疾病的参与者。比如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)、溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS)、遗传性血管性水肿 (hereditary angioedema, HAE)等等。在风湿性疾病里,系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)跟补体关系的证据最为充分。

1896 Jules Bordet 发现了补体系统,相关研究让他在 1919 年获得了诺贝尔生理学奖。而当时,恰逢第一次世界大战导致诺贝尔奖连续 4 年停止颁发。而 Jules Bordet 则成为重新颁奖后的生理学奖的第一个获得者。

不过,在他之后,补体研究经历了多次发展、甚至颠覆。相对较 Jules Bordet 当年,今天对补体的理解已经是面目全非。

图 1, 补体的三大途径的比较

今天我们来讨论补体跟系统性红斑狼疮(SLE)的关系。

一,补体系统的缺陷导致了 SLE 发生

补体系统的先天性缺陷导致人更易被细菌病毒侵袭。这是先天性免疫缺陷的一大类。很有意思的是,这不仅仅导致抵抗病原能力下降,也同时带来自身免疫性疾病。

约 93% 的 C1q 缺乏者会走向 SLE。类似的是 75% 的 C4 缺陷者、超 30% 的 C2 缺陷者也一样走向 SLE。C1r 和 C1s 缺陷者的大部分也会走向 SLE。不过由于它们患病率很低,故不宜精确确定它们之间的关联强度。目前还未发现比这更强的跟 SLE 相关的先天因素。好在这类先天缺陷发生率偏低——虽不排除由于医生们缺乏认知而大量漏诊可能。

患病率较高的补体缺陷是甘露糖结合凝集素(mannan-binding lectin,MBL)缺陷。由于对 MBL 缺陷的标准阈值不一,MBL 缺陷者的患病率有不同说法。不过,传统看法认定约 5% 到 10% 的人存在 MBL 缺陷。MBL 缺陷导致对各种病原体感染「易感染倾向」。MBL 缺陷跟 SLE 的关联性仍不够清晰。可以肯定说,如果 MBL 缺陷导致了「易患狼疮」倾向,那么这种关联强度也不大。

图 2 ,补体缺陷的主要风险是易感染;部分缺陷者易走向 SLE

二,继发性补体缺失与狼疮

细菌感染、SLE 等都会导致补体水平下降。SLE 带来大量免疫复合物。它们跟补体结合后带给机体损伤。这点在狼疮肾炎方面尤为明显。如能排除病原感染所致,补体下降往往提示狼疮疾病活动。

需注意的是,这种补体波动是 SLE 患者的自我对比,而不应跟人群的正常参考值对比。一般来说,病人罹患疾病前的补体 C3、C4 水平是不清楚的。当某个病人的补体 C3、C4 水平在人群意义下是正常范围内时,但对他自己来说可能已经大幅度下降。

除免疫复合物跟补体结合导致补体下降外。也存在针对补体的自身抗体。最被广泛运用的是抗 C1q 抗体。约 30% 的 SLE 病人存在抗 C1q 抗体。狼疮肾炎的病人里有 68% 存在抗 C1q 抗体。因此,抗 C1q 抗体阳性提示狼疮肾炎的可能性较大。

图 3, 补体是机体免疫损伤的重要环节

三,补体相关药物与 SLE 治疗

我们已知补体在众多疾病发病机制里发挥了重要作用。医药界针对性开发了不少药物。比如:

(1)依库珠单抗(Eculizumab)

依库珠单抗(Eculizumab) 是一种人源化单克隆抗体。该抗体与补体成分 C5 结合并阻止其裂解为 C5a 和 C5b。而 C5b 是形成攻膜复合体(membrane attack complex, MAC)所必需的。

众所周知,MAC 形成是补体参与机体损伤的重要环节(具体见图 1)。因此依库珠单抗可以用来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)、溶血尿毒综合征(HUS)。然而,很可惜的是,在治疗 SLE 的临床药物实验时没看到临床实际意义。

(2)Avacopan

风湿病学界最近的重大药物突破是 Avacopan。Avacopan 是针对补体 C5a 受体的小分子化合物。它在ANCA相关血管炎治疗方面展现令人惊喜的疗效!

ANCA 相关血管炎是一种重症风湿疾病。它的主流治疗方案是:激素联合环磷酰胺,或激素联合利妥昔单抗。由于疾病或者大剂量激素,ANCA血管炎的预后相对较差。

新近的临床随机双盲对照试验证实:Avacopan 可成功替代激素与其他药物联合治疗ANCA相关血管炎。该实验的最大问题是参与试验的病例数不够多,观察时间不够长。但有望替代激素的惊人疗效让我们看到了希望。Avacopan 能否在 SLE 治疗时替代激素呢?尚无可靠临床对照试验来验证。

临床实践经验告诉我们:比较 SLE,ANCA 相关血管炎往往更依赖激素等。既然 ANCA 相关血管炎治疗时可替代激素,展望 SLE 治疗时替代激素是可能的。

图 4, 如何安全有效地替代激素治疗狼疮?

或许,补体系统为代表的作用靶点是我们狼疮治疗的「无激素时代」的希望!

编辑 | 黄蓓蓓

题图来源 | Shutterstock

参考资料:

1. 陆前进,张建中,《红斑狼疮:从基础到临床》

2.《Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology》(第 10 版)

3.《Systemic lupus erythematosus – basic, applied and clinical aspects》

4.《Rheumatology》(第 7 版)

5. Jayne DRW,《Randomized Trial of C5a Receptor Inhibitor Avacopan in ANCA-Associated Vasculitis》,J Am Soc Nephrol. 2017 Sep;28(9):2756-2767.doi:10.1681/ASN.2016111179. Epub 2017 Apr 11.

来源:知乎 www.zhihu.com

作者:知乎用户(登录查看详情)

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