作为一位研究肝炎和肝癌的研究生，很兴奋看到今年诺奖颁发给相关领域呢~借此还原一段辛酸的丙肝病毒发现史。
三个人的研究各有侧重：Alter是输血部门而非病毒学家，输血引发肝炎使他成为最早提出存在丙肝病原体的人；Michael Houghton历时七年鉴定分离出丙肝病毒，并且发明出高效的病毒诊断方法；Rice作为传染病学家研究丙肝病毒如何感染、与宿主作用，并成功在小鼠模型中还原出丙肝病毒的完整生命周期。
病毒性肝炎是最常见的传染病之一。一共有五种肝炎病毒，以字母A、B、C、D和E来命名。常见的HAV,HBV,HCV就是我们熟悉的甲乙丙三种病毒类型。
甲型肝炎通常是由于与他人密切接触或受污染的食物或饮料意外摄入排泄物而引起的，有疫苗，急性感染，患者人数较少。乙型肝炎在亚洲和非洲常见，通常是由感染的血液,母婴垂直传播或无保护的性行为引起的，有疫苗，慢性感染。丙型肝炎病毒只通过血液传播，没有疫苗，感染人数最多，约有一半的丙型肝炎病毒感染者不知道自己被感染了，丙肝有长达十几年的无症状潜伏期。
约有5亿人慢性感染HBV或HCV，还有数百万人处于危险之中。每年有100万人死于病毒性肝炎感染及其并发症。乙型和丙型肝炎病毒感染都有可能最终形成肝癌。
背景知识补充完毕！下面开始发现之旅吧！
病毒性肝炎以前被称为流行性黄疸，自古代文明以来就已知存在。早在公元8世纪，人们就怀疑这种疾病的传染性。根据18世纪到20世纪在不同大陆的主要军事行动的记录，包括美国内战和两次世界大战，都报告战役黄疸造成了军队的严重发病率和战争策略的影响。
从19世纪末流行病学的观察和研究,包括20世纪的人体实验(惨无人道：将受感染的粪便、尿液和血清喂养和注射给志愿军人、囚犯和智障儿童的实验）。逐步识别了一个明显的肝炎传播路径：
1)排泄物传播,后来被称为甲型肝炎病毒(HAV)；
2)通过接种或输血、血液或血浆或性接触的血清肝炎。
20世纪60年代，乙型肝炎病毒(HBV)才被发现，它是血清肝炎的病原体之一。
同是血清肝炎的病原体，丙肝的发现则更迟。
在20世纪70年代中期，我们的主角之一Alter，作为输血医学部的主任，他和研究团队发现大多数输血后的肝炎病例不是由甲型肝炎和乙型肝炎病毒引起的。
为了再次证明，他将非A、非B型输血后肝炎患者血清接种到5只黑猩猩中，黑猩猩的谷丙转氨酶升高了，说明产生了肝炎，但是依然没有A型或B型肝炎的血清反应。于是起名废Alter将此类肝炎命名为非A非B肝炎（NANBH）（那时候还不知道病原体是一种病毒哦）[1]。该成果发表在1978年的柳叶刀。
接下来的13年令人沮丧的时间里，能识别HAV和HBV的方法都未能对NANBH的病因进行鉴定。但经过对黑猩猩感染的进一步研究他们发现NANB型肝炎的病原似乎是小的、脂包膜、可通过血液传播，并且是大多数输血相关性肝炎病例的原因。（咦，这不就是病毒的特征嘛？？）
时代的车轮滚滚向前，20世纪70年代末单特异性抗血清免疫筛选表达质粒cDNA文库分离cDNA克隆的方法诞生了，lambda-gt11等噬菌体表达载体的开发使大规模基因cDNA文库筛选成为可能。1985年免疫荧光技术得到了极大的发展，这增强了NANBH抗原筛选的敏感性。除此之外，采用细菌而非细胞来获得更高NANB抗原产量。
三大技术加持，数个实验室奋斗在寻找病原体的前线。最终Michael Houghton脱颖而出。
Michael Houghton研究小组从感染的黑猩猩提取总RNA和DNA构建文库。从含有未鉴定的非A、非b型肝炎(NANBH)制剂的血浆中构建了一个随机引物互补DNA文库，并与诊断为NANBH患者的血清进行了筛选。在近6年不断的失败之后，他们最终从数亿个细菌cDNA克隆确定了丙型肝炎病毒。该序列并非来自宿主DNA，而是来自一种RNA分子。这篇研究发表在1989年的《science》上[2]。
同年，非a、非b病毒被重新命名为丙型肝炎病毒，又是一篇《NEJM》呢[3]。1991年，丙肝病毒9379个基因组被确定，比较特别的是，不同的HCV分离株有相当大的基因组多样性，至少鉴定出6种主要基因型和数百种不同亚型[4]。
与此同时大量病毒学和免疫学研究开始进行，研究主要重点是确定了NANB病毒感染的临床后果。这些研究表明对抗丙型肝炎病毒(HCV)的中和抗体具有非常强的应变特异性，而且在大多数情况下，无法防止导致持续感染的病毒变异的出现[5]。对患者进行长期监测发现约20%的丙型肝炎病毒感染的患者会自行痊愈，约20%的丙肝病毒感染可能最终导致肝硬化，并伴有肝细胞癌相关风险。
丙型肝炎的发现促使诊断试剂的迅速发展。
检测血液供体中的丙型肝炎病毒，从而将通过输血获得丙型肝炎病毒的风险从三分之一降低到约200万分之一。
从1978年到1988年的十年间， Houghton等人尝试了各种血清方法来进行测试。尽管使用了高度纯种的感染标本、推定的恢复期血清、洗脱组分、纯化的丙种球蛋白和最敏感的放射免疫分析方法，仍不能为这种难以捉摸的病原体开发一种特异性的血清学试验。
Houghton对来自不同地理来源的样本进行的丙型肝炎病毒5′-非转录区域的核酸序列检测发现，所有分离株的核酸保守性均超过98%。在此基础上，通过逆转录酶和聚合酶链式反应(PCR)的cDNA合成，建立了一种病毒RNA检测方法[6]。
1990年，HCV供体筛选正式开始。Alter建立了一项新的前瞻性研究来衡量这种检测的效果。第一代试验对丙肝病毒抗体导致肝炎发病率从70%降低到1.5%,更加精准的第二代试验在1992年,几乎消除了丙肝病毒传播。供体的病毒核酸检测和改进的病毒灭活技术将很快使肝炎的传播从接近零降到绝对零。
抗病毒治疗仅部分有效，并且不存在疫苗。Michael Houghton近年的研究工作集中在HCV疫苗的开发上。缺乏合适的小动物模型阻碍了更有效疗法的发展。
Charles M. Rice团队作为一个病毒学和传染病实验室，他们感兴趣的是了解病毒如何传播。
它们与宿主细胞相互作用的方式，以及它们如何导致疾病。他的团队开发新的体外培养和动物模型来促进这项工作。
Rice开创了生长和研究丙型肝炎病毒(HCV)的新方法，其中包括一种拥有人类肝脏的小鼠[7]，这使丙型肝炎病毒复制的首次研究和在小动物模型上测试候选药物成为可能。Rice s研究组建立了第一个HCV感染的免疫活性小鼠模型，2013年《nature》论文中，Rice第一次在小鼠中重述丙肝病毒的整个生命周期。为HCV相关肝癌疫苗的研制和治疗研究铺平了道路[8]。
从20世纪60年代至今，人们对丙型肝炎的认识逐步加深，离不开数这三位科学家和更多没有在大众面前显示出名字的科学家的贡献，发现病毒，了解病毒，攻克病毒三部曲尚未走完，我们这代年轻人更要好好努力啊。
感谢观看。本文主干来自于Alter和Houghton2000年共同撰写的综述，全面讲述了30年的病毒发现历程[9]。
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：Clover青子
【知乎日报】千万用户的选择，做朋友圈里的新鲜事分享大牛。
点击下载
此问题还有 165 个回答，查看全部。
延伸阅读：
为什么2020诺贝尔生理学或医学奖没有颁给与新冠病毒相关的研究?