细胞如何判断应该表达什么基因？细胞没有思维，没法跟人一样先做决定然后执行，对细胞而言，决定和执行是同时发生的。下面我主要分享一下细胞如何表达一些特定的基因，而不表达另一些基因的，即基因的选择性表达。
人类细胞有2万多个蛋白编码基因，4万多个非编码RNA基因[1]。如果细胞有思维的话，细胞如何选择表达哪些基因确实是个非常头痛的问题。一个基本的原则是：按需表达。人类细胞经过亿万年的进化，细胞采取最经济的方式来维持正常功能。
管家基因：表达一时爽，一直表达一直爽
基因可简单分为管家基因（housekeeping gene）和非管家基因。管家基因，顾名思义，就像是细胞的管家，在所有类型的细胞中，无论正常还是疾病状态下，都持续稳定表达。因此，至少这部分基因，细胞不需要思考，一直表达就OK啦。
管家基因编码的蛋白是构成细胞的物质基础。常见的管家基因有微管蛋白（tubulin），是细胞内微管的核心组分；肌动蛋白（actin），是细胞骨架的重要组分；甘油醛3-磷酸脱氢酶（GAPDH），参与细胞的糖酵解。
那么，人类基因组中到底有多少管家基因呢？研究者对16种正常人类组织中的基因表达进行分析。根据定义，管家基因需要在所有的组织/细胞中表达基本一致，研究者一共鉴定了3804个管家基因[2]。
人类管家基因的列表详见：https://www.tau.ac.il/~elieis/HKG/
基因的多维度表达调控
对人类而言，除了生殖细胞，所有细胞含有的遗传信息基本相同，但呈现在我们眼前的并不是一团细胞，而是一个个鲜活的会思辨的生命。因此，人类本身就是细胞基因选择性表达的最好诠释。对于不同的个体，基因型存在一定差异，但还有一种特殊的情况——同卵双胞胎，基因完全相同，但双胞胎最后会呈现出很多差异，比如双胞胎的性格往往迥异。同卵双胞胎也是基因选择性表达的一个绝佳案例。
那么，为何基因会选择性表达呢？要搞清楚这个问题，首先得明白基因表达的基本流程。根据经典的中心法则，DNA转录得到RNA，RNA翻译得到执行多重生命功能的蛋白质。看起来非常清晰，只要存在DNA，经过中心法则，就能源源不断得到蛋白。但这样是不合理的，细胞并不需要表达所有的基因，只需要在特定的情况下表达特定组合的基因。回答基因在何时何地以何种方式表达，这是“表观遗传学”的研究范畴，也正是我的研究方向。
基因的选择性表达归因于基因的表达调控。基因表达调控可分为多个维度，包括染色体层面的基因组3D结构，DNA层面的化学修饰，RNA层面的RNA加工，包括可变剪接、RNA修饰、非编码RNA调控等，以及蛋白质层面的蛋白质修饰。
染色质层面——染色体高级结构可调控基因表达
真核生物的染色体并不是线性存在于细胞核的。实际上，对人类细胞而言，染色体总长度超过2米，而细胞核尺寸为微米级别，如何将2米长的染色体塞进微米级的细胞核，而且还能执行极其复杂的生物学功能呢？答案是极其复杂的折叠。
既然是染色质折叠，会出现折叠紧密的地方和相对松散的地方。折叠紧密的地方，DNA转录相关的蛋白无法靠近，基因无法表达；而折叠松散的地方，基因表达活性相对更高。因此，染色质结构对基因表达进行了选择。
3D基因组调控基因表达是目前最前沿的研究领域，但是由于这个过程实在太复杂，以及研究的策略和方法并不多，具体的调控机制并不十分清楚。
DNA层面——DNA和组蛋白修饰调控基因表达
很早人们就发现了DNA上可以发生化学修饰，化学修饰主要为胞嘧啶5位上的甲基化，而DNA甲基化可以调控基因的表达。基因的表达需要启动子（转录起始位点附近的一段特殊的DNA序列），启动子区域如果出现DNA甲基化，基因通常沉默；如果没有甲基化，基因通常表达。正如在很多肿瘤细胞中，抑癌基因的启动子区域被甲基化，抑癌基因沉默，促进了癌症的发生。
DNA甲基化调控基因表达其实也是非常复杂。DNA甲基化出现在不同区域，比如基因体，反而是基因活性表达的标志。我们实验室今年发表的文章，揭示了更为复杂的DNA甲基化调控基因表达的新范式[4]。
正如刚才提到的，DNA并不是线性地存在于细胞核中，是高度折叠的。具体的情况是，DNA缠绕在组蛋白上，形成染色体的基本单位核小体。从物理空间上，组蛋白与DNA紧密结合，因此组蛋白的理化性质也可以影响DNA的特性。目前已经发现很多种组蛋白修饰可以调控基因的表达。
组蛋白修饰可通过影响染色体的结构，比如让染色质变得紧缩或者松散，调控基因表达。
RNA层面——可变剪接、RNA修饰、非编码RNA调控
RNA层面的调控更加复杂，包括可变剪接、RNA修饰、非编码RNA调控。很多基因哪怕能顺利转录出RNA，但也不一定能翻译出蛋白；或者经过进一步加工，得到不同形式的转录本，最终翻译出不同的蛋白质。
（1）可变剪接
对于有多个外显子的基因而言，同一个基因可能对应多种不同的转录本，而不同转录本的形成依赖于可变剪接，即采用不同的形式，剪切掉不同的内含子，然后把外显子拼接起来的过程。
如果对于细胞A，你看到的蛋白1的表达；对于细胞B，你看到了蛋白2的表达。蛋白1和蛋白2来源于同一个基因，而可变剪接使得不同细胞表达出不同的形式，这也是基因选择性表达的范例。
（2）RNA修饰
类似于DNA，RNA上也可以发生多种修饰。mRNA上的修饰可影响其稳定性，促进或抑制该mRNA的翻译，即RNA修饰也可以调控基因的表达。RNA修饰是生物医学研究的前沿，有很多金矿有待挖掘。
（3）非编码RNA调控
非编码RNA自己虽然不能翻译为蛋白，但是有决定谁能翻译为蛋白的能力呀！具有调控功能的非编码RNA包括miRNA、siRNA等。
miRNA大约19~22nt，人小鬼大，在细胞浆内靶向mRNA 3’UTR，促进mRNA的降解或者阻断翻译过程，从而抑制这个基因的表达。当然，凡事都有两面性。我们lab的研究发现，miRNA也能出现在细胞核中，通过靶向增强子（类似启动子的具有调控功能的特殊序列），增强基因的表达[6]。siRNA是small interfering RNA，即小非干扰RNA，类似地，也能降解mRNA。
蛋白层面——蛋白修饰
翻译出来的蛋白质本身也可以发生很多修饰，最常见的是磷酸化、泛素化等，这些修饰也可以影响蛋白的活性。
总体而言，把基因比作电灯，这个电灯有很多开关，开关的排列组合，最终决定了基因表达的选择性。
参考文献：
1. Salzberg, S.L., Open questions: How many genes do we have? BMC Biol, 2018. 16(1): p. 94.
2. Eisenberg, E. and E.Y. Levanon, Human housekeeping genes, revisited. Trends Genet, 2013. 29(10): p. 569-74.
3. Caridi, C.P., et al., Nuclear actin filaments in DNA repair dynamics. Nature Cell Biology, 2019. 21(9): p. 1068-1077.
4. Li, J., et al., Guide Positioning Sequencing identifies aberrant DNA methylation patterns that alter cell identity and tumor-immune surveillance networks. Genome Res, 2019. 29(2): p. 270-280.
5. Lam, J.K.W., et al., siRNA Versus miRNA as Therapeutics for Gene Silencing. Molecular Therapy – Nucleic Acids, 2015. 4: p. e252.
6. Xiao, M., et al., MicroRNAs activate gene transcription epigenetically as an enhancer trigger. RNA Biol, 2017. 14(10): p. 1326-1334.
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：xupenggoing
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延伸阅读：
体细胞内有没有基因不同的细胞？