癌症是人类面临的最大健康挑战之一，每年导致数百万人死亡。
2018年10月1日，诺贝尔生理学或医学奖在瑞典卡洛琳斯卡医学院揭晓，该奖项由来自德克萨斯大学的James P.Allison教授和日本京都大学的Tasuku Honjo教授共同分享，以表彰他们发现了抑制免疫负向调控在肿瘤治疗上的作用（discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation）。通过他们的研究，确立了一种全新的肿瘤治疗方法——“免疫检查点疗法”，为癌症治疗带来了革命性的进展，并且从根本上改变了我们看待癌症治疗的方式。
近年来，以PD-1抑制剂为代表的“免疫检查点疗法”备受各界瞩目。令人振奋的是，目前国内首个获批，也是唯一获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂纳武利尤单抗注射,已正式登陆中国市场。我国肺癌治疗水平正式进入肺癌免疫肿瘤治疗的时代！
然而，与这一良好趋势形成鲜明对比的却是，患者及公众对肿瘤本身及前沿治疗方案认知的相对缺失，以及在对抗癌症过程中心理康复和护理能力的相对欠缺。因此，我将带大家进一步走近免疫疗法，以系列科普的形式，让大家了解科学、精准、系统的免疫治疗知识。
在这篇文章里，首先我们来聊一聊免疫疗法的具体机制。要明白这个问题，还得从免疫应答的类型说起。
一、免疫应答的类型
免疫应答是指免疫系统识别和清除抗原的全过程。免疫应答分为固有免疫和适应性免疫两大类。
1、固有免疫
固有免疫又称为先天性免疫和非特异性免疫，是机体在种系发育和进化过程中形成的天然免疫防御功能，即出生后就已具备的非特异性防御功能，是生物在长期进化过程中形成的一系列防御机制。这种免疫不针对特定抗原，作用范围广，发挥作用快，也参与特异性免疫应答过程。
2、特异性免疫
特异性免疫又称获得性免疫或适应性免疫，是获得免疫经后天感染（病愈或无症状的感染）或人工预防接种（菌苗、疫苗、类毒素、免疫球蛋白等）而使机体获得抵抗感染能力。这种免疫只针对特定抗原，具有高度特异性、耐受性和记忆性，作用较慢。通常包括B细胞介导的体液免疫应答、T细胞介导的细胞免疫应答、抗原提呈细胞。
二、免疫疗法的含义和工作机制
1、人体免疫的三道防线
人的免疫系统一共有三道防线，就像警察一样时刻保卫着我们的身体。第一道防线是皮肤和黏膜，它们直接与外界环境接触，能够将大多数的病原体直接拒之门外。如果说我们的身体是一个城邦，它们就是最外围的那一圈城墙，抵御着“敌人”——病原体的入侵。第二道防线是杀菌物质和巨噬细胞，它们就像是城邦的“守卫军”，能简单的区分“非己”和“自己”，驱逐、杀死不被认为是自己“同胞”的病原体，来对抗外来侵袭。前两道防线都属于固有免疫。第三道防线是特异性免疫，也是最重要的防线，包括T细胞和B细胞。它们是身体这个城邦中的“特警”—他们记忆力超凡，能认出有过“犯罪记录”的病原体，当这些“犯罪分子”再次入侵时，特异性免疫细胞能够“快准狠”地将病原体清除。
虽然三道防线共同御敌，但是第一、二道防线不能完全清除病原体，特别是遇到非常大的敌人时（比如肿瘤细胞）。这时候就需要第三道防线出马了，它通过免疫监视功能识别并清除突变的肿瘤细胞。
2、肿瘤免疫治疗的工作机制
致癌物引起细胞的DNA损伤，细胞内部防御机制参与修复，从而引起免疫反应；细胞外的防御机制也参与进来，免疫系统被激活，保护机体；由于有免疫系统的保护，通常我们不会得癌症。然而，在三道防线的重重防守下，特别是在T细胞的严格监视下，还是有肿瘤细胞能够逃之夭夭，这就是肿瘤的“免疫逃逸”。
图1 肿瘤的“免疫逃逸”示意图
肿瘤的免疫治疗，是针对癌细胞逃逸的机制和路径研究对付的办法，修复“免疫逃逸”的缺陷，主要分为两大类。一种把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，让它们去定位，并造成杀伤，这种疗法一般就是细胞免疫疗法。另一种是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤产生攻击，这种疗法就是免疫检查点抑制剂疗法。
广义的免疫治疗包括作用于免疫系统本身的主动免疫及以免疫机制为基础直接作用于肿瘤的被动性免疫（过继性）治疗。目前所指的肺癌免疫治疗，特指免疫检查点抑制剂。
三、肿瘤的免疫治疗分类
1、免疫检查点抑制剂疗法
免疫检查点抑制剂是肿瘤免疫治疗的主要研究和应用领域，通过药物阻断PD-1/PD-L1通路，激活人体自身的免疫系统杀伤肿瘤细胞。目前国内外已经上市的免疫检查点抑制剂有三种，按照上市时间，分别是CTLA-4抑制剂，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。
2、细胞免疫疗法
细胞免疫疗法是把患者体内免疫细胞拿到体外进行改造，让这些细胞具备对癌细胞更有效、更精准的免疫能力，改造后的免疫细胞回输到患者体内后，它们会定向消灭癌细胞。这类疗法包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK以及肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）等。大浪淘沙，目前有出色临床效果的是TCR-T、CAR-T，而LAK、DC、CIK、DC-CIK基本被证明无效，NK、CAR-NK、TIL等技术还有待进一步完善。
3、溶瘤病毒
溶瘤病毒是指一大类能选择性裂解癌细胞的病毒，它一方面能直接感染并杀死癌细胞，释放抗原；另一方面还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。病毒疗法的风险在于剂量控制。太少病毒可能没用，太多病毒会引起很强的免疫反应，有使人致死的风险。安全性对于溶瘤病毒而言太重要了。此外，当我们有了第一代溶瘤病毒，接下来的挑战很快就是，能不能在保证溶瘤病毒安全性的前提下来提高病毒的复制能力，这就需要对溶瘤病毒进行合理的改造。
4、癌症疫苗
癌症疫苗是一种病毒或肿瘤细胞修饰后且被设计成引导免疫细胞识别癌细胞，启动免疫细胞杀伤癌症细胞的一种治疗方式。分为两类，一类是预防性疫苗，是给健康人群预防准备的。另一类是治疗性疫苗，是给已经得了癌症的病人用的疫苗。
治疗性肿瘤疫苗是通过激活患者自身免疫系统，利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，增强机体的抗癌能力，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，以达到清除或控制肿瘤的目的。
四、PD-1/PD-L1免疫治疗的作用机制
PD-1，英文全名Programmed Death 1，又称程序化死亡分子，是免疫细胞T细胞表面的一种受体蛋白，它会与肿瘤细胞表面表达的一种蛋白PD-L1发生作用。PD-L1，英文全名 Programmed Cell Death-Ligand 1，又称细胞程式死亡-配体1。
图2 PD-1/PD-L1免疫疗法的作用机制
PD-1/PD-L1抑制剂的作用机理通俗来讲，就是肿瘤细胞借助PD-L1与T细胞的PD-1结合，“欺骗”T细胞，逃避T细胞的识别，继续在体内横行霸道。而PD-L1/PD-1抗体则可以帮助T细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱，恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤。
此外，PD-1/PD-L1药物设计与抗体IgG紧密关联。IgG抗体的基本结构是一“Y”型四肽链，由两条完全相同的重链和轻链组成，分为可变区（V区）和恒定区（C区）。C区不结合抗原，但可介导抗体的许多效应功能。
抗体要发挥作用依赖于细胞介导的细胞毒作用，学名叫ADCC。IgG在这里发挥关键作用，一是识别抗体，二是结合Fc受体。IgG抗体的Fab段特异性结合肿瘤细胞表面抗原，而Fc段与Fc受体结合，刺激这些细胞释放多种效应因子杀伤肿瘤细胞。通俗的说，需要IgG分子和抗体通力合作，才能有效地激发ADCC。
图3 抗体的结构
目前，全球5种获批的PD1/PD-L1抑制剂的结构差异：
（1）Opdivo：PD-1抑制剂，全人源化的IgG4，去除了Fc段的ADCC功能；
（2）Keytruda：PD-1抑制剂，人源化的IgG4，去除了Fc段的ADCC功能；
（3）Tecentriq：PD-L1抑制剂，全人源化的IgG1，去除了Fc段的ADCC功能；
（4）Imfinzi：PD-L1抑制剂，全人源化的IgG1，去除了Fc段的ADCC功能；
（5）Bavencio：PD-L1抑制剂、全人源化的IgG1，保留了Fc段的ADCC功能。
目前国内仅有两个 PD-1抑制剂陆续获批上市，依次是：
1、Opdivo获批的适应症是：用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。*O药是中国首个也是迄今唯一获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂，也是目前唯一证实为中国晚期肺癌患者带来生存获益的免疫肿瘤治疗药物。
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2、Keytruda获批的适应症是：用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
- 参考文献
- 1. Hegde PS, et al. Clin Cancer Res. 2016; 22(8):1865-74.
- 2. Van Parijs L, et al. Science, 1998;280(5361):243-248.
- 3. Le DT, et al. Science. 2017 Jul 28;357(6349):409-413.
- 4. Hegde PS, et al. Clin Cancer Res. 2016; 22(8):1865-74.
- 5. Lim JS, Soo RA, et al. Ther Adv Respir Dis. 2016 Jul 31.
来源：知乎 www.zhihu.com
作者：翱宇
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