图片来源：https://www.nobelprize.org/
撰文 | 迦 溆
责编 | 狄德罗
今年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给James Allison和Tasuku Honjo似乎少了一些惊喜。开奖前，许多同行都在说，今年的诺奖极有可能发给肿瘤免疫治疗；另外，不少媒体也提前准备好了稿子，一开奖便争分夺秒地发布。BioArt 有些后知后觉，开奖前半小时才开始收集相关资料，但因为附了一段关于PD1-PD-L1发现历程的介绍（详解丨James Allison和Tasuku Honjo获2018诺贝尔生理或医学奖），给出的报道也算差强人意。
围绕“肿瘤免疫治疗”的一系列重要成果，有多位科学家做出了杰出贡献，然而本次诺奖只授予了其中两位。而华人科学家陈列平教授落选更是引起了国内同行的热议，各个微信群特别是PI微信群讨论热烈。那么，James Allison和Tasuku Honjo获奖是否实至名归？陈列平教授是否是最合适的第三位获奖者呢？BioArt回溯了一些相关的重要研究结果，总结了各方的一些反应，供读者参考。希望大家读完此文后，对几位重要的相关科学家的贡献能够有自己的基本判断。
首先我们看看诺奖委员会官方的介绍稿。官方对James Allison的贡献概括如下：
James P. Allison studied a known protein that functions as a brake on the immune system. He realized the potential of releasing the brake and thereby unleashing our immune cells to attack tumors. He then developed this concept into a brand new approach for treating patients.
也就是说，评奖委员会认可Allison的是：他研究了一个已知蛋白CTLA-4可以作为免疫系统的“刹车分子（brake）”，然后将此想法用于治疗肿瘤。其实主要是认可他提出的block CTLA4治疗肿瘤的工作，后面引申为（后来我们熟知的）免疫检查点（immune checkpoint）的概念（concept），可见提出一个concept的重要性，这一点帮他获得了更多的认同（事实上2006年Allison等发表的一篇题为Checkpoint Blockade in Cancer Immunotherapy的综述中最早使用的是“checkpoint blockade”的概念）。
图1. 1987年，Pierre Golstein组在Nature上报道他们克隆了CTLA-4基因
围绕CTLA-4的研究历史大致是这样的：
1987年，法国免疫学家Pierre Golstein课题组在Nature上发文，率先报道他们通过筛选小鼠杀伤性T淋巴细胞的cDNA文库时发现了CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4），该基因当时发现定位于小鼠1号染色体C带，编码233个氨基酸，属于免疫球蛋白超家族分子。【1】（图1）
1988年，法国的Marie‐Paule Lefranc课题组随后克隆出了人源CTLA-4基因。【2】
1991年
百时美施贵宝药品研究所 (Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute) 的Peter S. Linsley等人在Journal of Experimental Medicine 发表论文，报道了B7.1（CD80）为CTLA-4的配体。【3】
1994年，芝加哥大学Jeffrey A. Bluestone课题组在Immunity上报道CTLA-4是T细胞激活的负控因子，并且首次发现使用抗体阻断CTLA-4的信号通路能够激活免疫反应。【4】
1995年，James Allison实验室在Journal of Experimental Medicine发表论文，其结论进一步支持了Jeffrey A. Bluestone课题组关于CTLA-4功能的报道。【5】
1994年，加拿大多伦多大学Tak W. Mak课题组和哈佛医学院Arlene H.Sharpe课题组差不多同一时间分别在Science和Immunity上报道了小鼠缺失CTLA-4基因后影响了体内的免疫稳态，3-4周后就会面临死亡，进一步在体内证实了CTLA-4调控T细胞激活的重要作用。【6, 7】
Science杂志在2013年发表过一篇题为Immunotherapy: It Takes a Village的文章，对CTLA-4的发展史有过简短的描述【8】，明确指出以上工作为James Allison后续在小鼠实验中证明CTLA-4抗体可以增强免疫抑制肿瘤的发生发展铺平了道路（图2）。
图2. Science综述中写道：”These discoveries paved the way for Allison’s seminal work demonstrating in murine tumor models that CTLA-4 blockade induced antitumor responses, supporting its subsequent clinical development.”
1996年，James Allison课题组在Science杂志上发表了题为Enhancement of Antitumor Immunity by CTLA-4 Blockade的论文（图3），首次在小鼠实验中证明使用CTLA-4抗体可以增强免疫抑制肿瘤的发生发展【9】，这篇文章也是诺贝尔奖官网的通讯稿中列出的重要文献之一。通讯稿引用的另一篇James Allison课题组的文献是1997年他们发表在PNAS上的题为Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer的论文，提供了一种治疗前列腺癌的T细胞共刺激方案【10】。
图3. James Allison课题组首次在小鼠实验中证明使用CTLA-4抗体可以增强免疫抑制肿瘤的发生发展
总的来说，同行认可James Allison的主要贡献总结起来就是两点：
第一，率先提出了免疫检查点（immune checkpoint）的概念；
第二，最早在小鼠实验中证明CTLA-4抗体可以增强免疫抑制肿瘤的发生发展。
讲完James Allison之后，再讲讲Tasuku Honjo（本庶佑）的相关工作。
还是回到官方的新闻稿来看：
Tasuku Honjo discovered a protein on immune cells and, after careful exploration of its function, eventually revealed that it also operates as a brake, but with a different mechanism of action. Therapies based on his discovery proved to be strikingly effective in the fight against cancer.
也就是说，官网主要认可本庶佑对另一个免疫检查点PD-1的发现，以及多年后注意到PD-1也可以作为一个免疫系统的“刹车分子（brake）”。
1992年，本庶佑研究组在The EMBO Journal发表文章，首次报道并克隆了PD-1基因【11】（诺贝尔奖官网的通讯稿中列出的重要文献之一）。PD-1全称是程序性细胞死亡因子1 (programmed cell death 1, PD-1)，起因于PD-1是从凋亡的小鼠B细胞系中克隆出来的，值得注意的是这篇文章的结论“These results suggest that activation of the PD‐1 gene may be involved in the classical type of programmed cell death”，现在看来PD-1并不会被认为是细胞程序性死亡的关键因子，尽管PD-1确实参与T细胞激活，表达PD-1后的凋亡。
7年之后，1999年8月，本庶佑研究组在Immunity杂志上报道了PD-1基因敲除的小鼠会发生一些自身免疫疾病性状（例如增生性狼疮肾小球肾炎与肾小球肾炎），表明PD-1具有抑制免疫的功能【12】。这个过程看上去有些误打误撞，从他的B细胞研究领域中发现了T细胞的免疫抑制分子。
1999年12月，当时还在Mayo的陈列平教授课题组在Nature Medicine上发表文章，报道了B7家族的第三个成员B7-H1（也就是日后名声大噪的PD-L1）（图4）。研究发现，B7-H1与之前报道的B7家族成员不同，它不能够结合CD28、CTLA-4和ICOS，但是却可以促进诱导IL-10的分泌【13】；由于IL-10具有免疫抑制作用，因此认为B7-H1能够产生免疫抑制作用（当时并不知道B7-H1是PD-1的配体）。一句话，这项研究最早克隆了B7-H1(PD-L1)，并明确提出了B7-H1是一个对免疫反应发挥负调节作用的蛋白（“our results indicate that B7-H1 may be involved in organ-specific negative regulation of cellular immune responses”）【13】。
图4. 当时人们还不知道B7-H1是PD-1的配体
就在陈列平组论文发表后不到一年，2000年的10月份，本庶佑研究组在Journal of Experimental Medicine发表论文（第一作者为哈佛医学院的Gordon J. Freeman， 惠氏研究所的Clive Wood为共同senior authorship，本庶佑为通讯作者）（图5）（诺贝尔奖官网的通讯稿中列出的重要文献之一），首次指出PD-L1为PD-1的配体（B7-H1被新命名为PD-L1）【14】。该论文在讨论部分引用了陈列平组2009年的Nature Medicine文章，然而由于陈列平组使用的是共刺激T细胞的方案，因此，本庶佑组在讨论中提出，陈列平组的工作并不能直接证明PD-L1（B7-H1）的功能依赖于PD-1（图6）。（1999年陈列平组的文章中关于PD-L1的作用机制应该说还缺乏最关键的部分，也就是最后将PD-L1与PD-1联系起来，但是文章的结论完全正确。）
图5. 2000年，本庶佑组首次指出PD-L1为PD-1的配体
图6. 本庶佑组认为陈列平组的工作并不能直接证明PD-L1（B7-H1）的功能依赖于PD-1。
2001年，Gordon J. Freeman课题组在Nature Immunology上发表论文（图7），报道他们发现了PD-1的第二个配体PD-L2能够抑制T细胞的激活，明确了PD-L-PD-1通路在调控T细胞应答中的重要作用（“Taken together, these studies show overlapping functions of PD-L1 and PD-L2 and indicate a key role for the PD-L–PD-1 pathway in regulating T cell responses.”）【15】。
图7. Gordon J. Freeman组首次明确PD-L-PD-1通路在调控T细胞应答中的重要作用
2002年，陈列平组再次在Nature Medicine上发表论文（这篇论文的部分结果曾在1999年的Nature Medicine文章中提到过）（图8），证明了B7-H1（PD-L1）在人的正常组织中几乎不表达，但是在肺癌、卵巢癌、结直肠癌和黑色素瘤中大量表达，并且发现了γ-干扰素能够诱导B7-H1（PD-L1）的表达【16】。更为重要的是，文中明确提出将B7-H1抗体用于免疫治疗，杀死肿瘤细胞，还暗示了基于T细胞的肿瘤治疗涉及今后的应用（“These findings have implications for the design of T cell–based cancer immunotherapy”），并给出了明确的描述和讨论（图9）。此外，这篇文章发表的同时，Gordon J. Freeman和Arlene H. Sharpe还同期在Nature Medicine发表了题为Protect the killer: CTLs need defenses against the tumor的评述文章，也重点提到了上述这一关键点【17】。
图8. 2002年陈列平组在Nature Medicine上发文
图9. 陈列平组的文章中讨论了基于T细胞的肿瘤治疗
2002年9月17（比陈列平组2002年的Nature Medicine论文晚了两个多月），Tasuku Honjo课题组和Nagahiro Minato课题组合作在PNAS上发表论文也为PD-L1直接用于肿瘤治疗提供了直接的证据【18】。
2003年，陈列平研究组在Cancer Research发表文章，首次发现在小鼠中使用PD-L1封闭抗体联合T细胞回输技术治愈了约60%的患有头颈癌的小鼠，这项研究第一次成功地在活体内有效证明了PD-L1的封闭可以作为T细胞免疫治疗的一种新方案【18】。接下来的几年里，陈列平组连续发表多篇文章，进一步表明PD1和PD-L1抗体封闭技术对肿瘤治疗有非常好的效果（图10）。这些研究都为日后将PD1-PD-L1抗体应用于肿瘤免疫治疗奠定了非常重要的基础。此外，陈列平教授还发起并参与了首个使用抗体阻断PD-1/PD-L1通路的临床试验。后续关于使用PD-1/PD-L1抗体的大规模临床试验报告这里就不再赘述了，目前全网有许多相关报道。
图10. 陈列平组在肿瘤治疗方面的文章
关于陈列平教授的贡献，2017年耶鲁大学的王俊博士等曾发表过一篇题为PD-1, PD-L1 (B7-H1) and Tumor-Site Immune Modulation Therapy: The Historical Perspective的综述性文章，详细回顾了PD-1/PD-L1以及肿瘤免疫治疗的历史【20】，该文列举了涉及CTLA-4、PD-1以及PD-L1（B7-H1）的关键科学家的贡献（图11、12）。
图11. 引自 https://jhoonline.biomedcentral.com/articles
图12. 引自 https://jhoonline.biomedcentral.com/articles
值得一提的是，王俊博士在10月1日诺奖开奖之后，专门在科学网发了一篇题为《今年Nobel医学奖非常不伦不类，非常不公正，为陈列平教授鸣不平》的博文（http://blog.sciencenet.cn/blog-3399332-1138299.html），谈了一些他自己的看法，BioArt转录如下：
1. 如果是因为发现基因得奖，那发现CTLA-4的是Pierre Goldstein ,发现PD1的是Honjo, 发现PD-L1的是陈教授。而PD-1之所以和其他immune inhibitory receptors ,比如CTLA-4,LAG3/Tim3不一样的地方，是其配体在肿瘤微环境的调控作用,这点是其最特别的地方。
2. 如果是因为发现新基因/pathway在肿瘤的治疗作用得奖。那发现CTLA-4抗体肿瘤治疗作用的是Allison,发现PD-L1/PD1途径抗体治疗作用的是陈教授，这点从文章和专利都有很多的证据。东大做了一点点肿瘤的工作，比陈教授都晚，而且Honjo只是挂名，这些工作还是东大另一个教授minato做的。
3. 真正把PD1/PDL1 连在一起，发现interaction的不是Freeman，是Clive wood，后者因为种种原因，其贡献不为人所知。
4. 得奖理由是“for the discovery of cancer therapy on negative regulation of inhibitory pathways” 听起来有点像第二点，但给的却是不伦不类的人物组合。
5. 如果是考虑到给第三个人，可能造成给不了Freeman，有冲突。但因为发现interaction的是Wood,我觉得冲突应该不存在。当然也有朋友提到可能是最近瑞典中国游客事件的影响，这个有点扯，但是也不是没可能。
6. 恭喜Allison和Honjo， 他们都是免疫领域的先驱。Allison codiscovered TCR, Honjo 还是AID的发现者。而陈教授是肿瘤免疫领域的先驱，给肿瘤免疫免疫调节分子的奖不给陈教授，是Nobel prize Committe的重大失误。当年TLR的奖漏掉了同在耶鲁的Ruslan, DNA 结构的奖漏掉了女性科学家Franklin , 他们的贡献，值得称道。
7. 由衷感谢陈教授在肿瘤免疫领域三十年的踏实辛勤的耕耘。他是这个领域真正做出最有创造工作的科学家之一。从1992年第一次把B7分子引入肿瘤治疗，到发现4-BB, PD-L1/PD1, B7-H2/3/4, VISTA(PD-1H), LIGHT,RELT, B7-H5/CD28H，以及后续很多新分子新途径的抗肿瘤功能。毫不夸张的讲，陈教授奠定了肿瘤免疫免疫调节分子领域半个江山！这点也是独一无二的。这些贡献远远不止PD1/PDL1，拯救了无数肿瘤患者，也远远大于这个奖本身。
CTLA4的作用机制和PD1途径非常不一样。PD1/PDL1疗法的效果比CTLA4也好得太多了，两者完全不是可以相提并论的。没必要要放在一起来评价。
我对Nobel委员会的决定表示遗憾。其路漫漫其修远兮，肿瘤治疗虽然因为PD1/PDL1 治疗有所突破，但是一切还只是开始。我们后辈只有加倍努力，期待能为肿瘤病人带来更好的治疗手段。
讲了这么多，回到本文开头的问题：James Allison和Tasuku Honjo获奖是否实至名归？陈列平教授是否是最合适的第三位获奖者呢？
笔者昨日在朋友圈提到，咱建了一个临时群，组织了4位年轻的免疫学家讨论了一番。大家都认为James Allison和Tasuku Honjo拿奖并没有太大争议，尽管一定程度上是Gordon Freeman等人的工作成就了Honjo。不过，这里要提及的一点是，Honjo即便是拿掉PD-1的工作也是免疫学领域的顶级学者，Honjo本人肯定是有资格拿诺奖的。曹雪涛院士出炉不久的一篇《诺奖启示：关注基础科学的支撑与引领作用》文章中就提到：“其抗体产生多样性的研究失去了一次获得诺奖的机会；回日本后完成的“活化诱导胞苷脱氨酶（AID）”的免疫学研究载入教科书，被誉为诺奖级发现；其PD-1的工作也是于日本本土完成”。（好玩的是，Honjo的两项最重要的工作目前被引次数十分接近，PD-1略领先AID一点，最近几年因为基因编辑技术的发展，AID作为胞苷脱氨酶仍然是热门分子，见图13）。
图13. Honjo的两项工作被引次数十分接近
既然众人都认为James Allison和Tasuku Honjo拿奖并没有太大争议，那么大家的焦点自然落在了陈列平教授身上。
从这一天多来的各种微信群以及微信文章的信息反馈来看，大家普遍认为，陈列平教授是应该与James Allison和Tasuku Honjo分享诺奖的。除了前文提到的王俊博士的观点得到了很多人的认可和传播以外，NIBS王晓东老师的解读也十分具有代表性。王晓东老师在朋友圈的发言显示，他认为“Honjo的发现和抗癌药物无关；Allison的发现无法解释为啥PD-1如此重要。单两人得奖的真正原因是PD-1抗体是神药。而从理论到实践把PD-1抗体推到现在的是陈列平”。
另外，诺奖委员会颁奖的理由是“for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation”，字面上就是指：发现通过阻断免疫负调控的肿瘤治疗。从推动PD-1/PD-L1的通路在肿瘤治疗中的应用来看，最大功劳属于陈列平应该没有大的异议。
今年的诺贝尔生理学或医学奖揭晓后，整个华人圈的绝大多数同行多多少少都在为陈列平教授鸣不平，那么，有没有外媒关注到这些问题？是华人一厢情愿吗？
事实上，我们注意到，在诺奖揭晓后，至少有Nature和STAT的报道特别提及了James Allison和Tasuku Honjo之外的、包括陈列平教授的其他关键科学家（图14）。
图14. Nature和STAT的报道均表达了对本届诺奖人选的微词。左：Nature的文章标题；右：STAT的文章标题
作为全球生物医学领域的权威媒体，STAT直接使用了The snub club: Crucial contributors to cancer immunotherapy were excluded from the medicine Nobel的标题【21】，重点讨论了被诺奖委员会忽视的三位科学家：陈列平、Gordon Freeman以及Arlene Sharpe。
Nature的新闻则特别提及了Dana-Farber 癌症研究所的Gordon Freeman（对自己没被诺奖委员会认可表示失望）、哈佛医学院的Arlene Sharpe以及耶鲁大学的陈列平。
But Allison and Honjo were not alone: others also made important early discoveries about checkpoint inhibitors, notes Gordon Freeman, an immunologist at the Dana-Farber Cancer Institute in Boston, Massachusetts, who was disappointed not to be recognized for his contributions. Freeman, along with immunologists Arlene Sharpe at Harvard Medical School in Boston and Lieping Chen at Yale University in New Haven, Connecticut, also studied checkpoint proteins, as well as a molecule that binds to PD-1 called PD-L1.
当然，由于诺奖授予人数的限制，委员会可能有不少顾虑，为了寻求“最大公约数”，只给两个人或者一个人也是他们的一贯作风（2016年的生理医学奖只授予大隅良典也是一个例证）。
值得注意的是，2017年的Warren Alpert Foundation Prize（沃伦·阿尔珀特奖）授予的正好是Nature和STAT报道中的这五个人（图15）。
图15. 2017年沃伦·阿尔珀特奖授予布莱根和妇女医院病理科资深教授Arlene Sharpe、哈佛医学院Dana-Farber肿瘤研究所教授Gordon Freeman、耶鲁大学肿瘤中心免疫学部主任陈列平教授、MD安德森肿瘤中心James Allison教授、日本京都大学免疫学教授本庶佑（Tasuku Honjo）。图片引自 https://warrenalpert.org/prize-recipients
另外一个值得提及的奖项是，2014年美国Cancer Research Institute颁发的William B. Coley Award 授予了研究PD-1通路的四位关键人物：Tasuku Honjo, Lieping Chen, Arlene Sharpe, Gordon Freeman（图16）。
图16. 2014年，The William B. Coley Award for Distinguished Research in Basic and Tumor Immunology授予以上四人。图片来源：https://www.cancerresearch.org
最后，关于诺奖为何没有授予陈列平教授的问题，请观看10月1号诺奖揭晓后的一段新闻发布会视频（可点击播放），视频中，来自冷泉港亚洲会议中心的CEO季茂业博士（图17）直接提出了陈列平为何被忽略的问题，然而官方的回答是“教科书级别”的，你懂的。
图17. 新闻发布会上，亚洲冷泉港CEO季茂业博士发问：我想知道为什么没有选择他（陈列平）？
想知道回答？一起来看视频吧～
为何华人科学家陈列平与诺奖失之交臂 评委会给出回应_181002网罗天下_腾讯视频
注：本文初稿完成后，多位免疫领域的专家学者进行了审读并提出了许多宝贵的意见，BioArt在此向他们一并表示致谢！
参考文献及资料：
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21. https://www.statnews.com/2018/10/01/nobel-prize-crucial-cancer-immunotherapy-contributors-excluded/
来源：知乎 www.zhihu.com
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