CNS,即国内对Cell、NatureScience的简称。按2016年的数据,三本顶级科研期刊的影响因子分别为30、40和37。很有可能,一篇一作的CNS文章就会使一名科研工作者的学术境遇发生翻天覆地的变化。对于许多博士生来说,别说发CNS了,发一篇10分以上的文章都很厉害了。还有相当多的博士生只求能发能毕业就行。看着博士生们这么辛苦,很多学术型硕士也是总想着如何提早学习、提早安排,顺利毕业。但还是有那么一小撮人,在博士阶段就以一作身份发了CNS,其中不乏中国学生。他们究竟是怎么做到的?最近有一项对国内以一作身份发过CNS的博士生进行的访谈调查,结果发现这些优秀的博士生,竟然都读过同样的一本著作。正是这本问世于上世纪90年代的书,帮助他们走出了各种科研困境。


以上从第四句开始,都是我的。题图?Word加微信截图做的。

我为什么要这么坏呢?

今天这篇文章其实是《浅述自主神经系统(二):压力的神经生物学基础》。所以我要刻意制造一个小小的压力情境。

怎么样?有感觉了吗?(邪魅脸)我……可以继续吗?(好了戏精,不要开车。

Please enjoy reading.


1. 什么是压力?

我们说的“压力”,其对应的英文是“stress”。这个词也被翻译为“应激”,比如Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD)的翻译就是“创伤后应激障碍”。就日常经验来说,压力和应激情况有很多种,比如,突如其来的小测验(我今天才realise考试提前到大后天了),被人拿着砍刀一路追杀(这种梦我做过不少),或者同学聚会上有人轻描淡写地说他刚拿到牛津的教职(而你高中时的成绩不知道比他高到哪里去了),再或者家里人日常旁敲侧击劝你找个富帅富美成家立业(港真,高和白只要及格了就没人care了)。

(不,这当然不是我!真不是!你别瞎说!)

简而言之,压力可以由急性威胁(acute threat)引发,也可以由长时间的紧张导致。

很早以前,就有人对压力进行研究了。早在1974年,Claude Bernard就提出了内稳态(homeostasis)的概念。1915年,Walter Cannon提出了应对压力的“战逃反应(fight or flight response)”模型。1936年的时候,Hans Selye发现,HPA轴在压力应对中发挥着重要作用。这几个人奠定了压力研究的基石。

那究竟压力,或者应激,其定义是什么?在讨论一件事之前,当然要先划定讨论范围。研究者认为,压力是“一个真实或预期的对内稳态的干扰,或是对健康的预期威胁(Ulrich-Lai & Herman, 2009)”。

Stress can be broadly defined as a real or anticipated disruption of homeostasis or an anticipated threat to well-being (Ulrich-Lai & Herman, 2009).

压力源可以是生理上的,也可以是心理上的。比如突然踩到了一个钉子脚板巨疼,或者摔到膝盖鲜血汩汩直流,这些都是生理上的压力源,和小鼠受到足板电击是类似的。压力会激活神经及神经内分泌系统,使动物重建或维持生理统合(physiological integrity)中的能量净消耗最小化(minimize the net cost),并使其适应(adapt)不断变化的环境。

2. 应激反应系统(stress response system)

许多因素都影响着压力感知,比如压力持续的时间、压力的类型、环境、年龄、性别和基因等;而压力又会通过多种中介产生效应,比如去甲肾上腺素(Noradrenaline)、多巴胺(影响注意;多巴胺不仅仅是奖赏中枢的通行证,它的一大作用之一就是调节觉醒)、血清素(调节心境)、抗利尿激素、催产素、促肾上腺素释放激素(Corticotropin release hormone,CRH)皮质类固醇(Corticosteroids)等(Joels & Baram,2009)。本文着重讨论的是去甲肾上腺素及皮质醇的影响。

按时程来说,应激反应有几个不同阶段,参与每一阶段的分子物质也有所不同。压力事件发生的几秒到几分钟内,主要起作用的是单胺类物质(Monoamines)、CRH及其他多肽,期间主要发生的是突触变化;在压力事件发生后的几分钟到几小时内,转录因子(transcription factor)开始搞事情了,主要起作用的是CRH及其他多肽;再往后,几小时到几天、几个月的长时程变化就会涉及到基因组及结构效应(genomic and structural effects),主要参与的是皮质类固醇。

specific temporal profile of action (Joels & Baram, 2009)

与应激反应关联最紧密的,就是自主神经系统(autonomic nervous system, ANS)了。相信勤奋的你一定没有忘记我们上一篇文章所介绍的ANS结构。上次我们主要关注的是ANS对平滑肌和心肌(基本没讲)的控制,这次我们重点关注其激素分泌调控作用。

在应激反应中,主要有两个ANS的亚系统参与进来。其一,是交感肾上腺髓质系统(Sympatho-adreno-medullary system, SAM)。该系统反应速度快,主导战逃反应,释放(去甲)肾上腺素

交感肾上腺髓质系统(Joels & Baram, 2009)

另一个亚系统,就是赫赫有名的HPA轴(Hypothalamic-pituitary-adrenal axis)。与交感肾上腺髓质系统不同的是,HPA轴的反应速度较慢,其作用是要生产能量,作用途径是释放皮质类固醇。注意区分一下,啮齿类动物身上的皮质类固醇为皮质酮(corticosterone),而人类身上对应的为皮质醇(cortisol)。

复习一下高中生物,大脑是怎样控制肾上腺皮质释放皮质醇的呢?首先,下丘脑释放促皮质激素释放激素(CRH;与图中的CRF是一码事)。由于我们不是高中生了,所以还是要讲多一点。下丘脑包含了许多核团,其中,释放CRH的核团为室旁核(paraventricular nucleus, PVN)。CRH会被垂体及附近的杏仁核接收到。接下来,垂体就开始释放促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)。经血液环流,肾上腺皮质接收到信号后才会释放皮质醇,从而产生效应。

HPA轴(Joels & Baram, 2009)

注意一下,第一个亚系统中的肾上腺素和去甲肾上腺素是由肾上腺髓质释放的,而皮质醇是由肾上腺皮质释放的。

应激反应系统的调节是非常精密的,因为只有这样才能确保我们的敏感程度和选择性都处于最恰当的水平。与人类的认知系统一样,应激调节也存在自上而下和自下而上的机制。一些先天因素及其他可能因素会影响自上而下的调节,其中涉及到边缘前脑。杏仁核、海马和前额叶皮层间接调控着HPA轴及ANS。许多回路都途经终纹床核(bed nucleus of stria terminalis)及丘脑(thalamus)。

处于中间的管控中心能够直接根据不断接收到的内稳态反馈对PVN进行调控。前面我们说到的,由肾上腺皮质释放的皮质醇,对垂体、下丘脑和海马都有反馈调节作用。这就是应激系统的自下而上调节。

至此,压力事件似乎终于终结。然而,应激反应并不是到此就结束了。我们在遇到压力事件时不仅需要能量补充,也需要调节行为——很有可能会涉及到未来行为的调节。毕竟嘛,体内强烈的生存欲望总是想要最小化未来的生存风险。

也就是说,压力影响着脑功能和行为。

3. 压力对脑的影响

A. 去甲肾上腺素对脑的影响

在压力产生的最初阶段,我们整个人的唤醒度升高了,变得高度警觉,并且会不停扫视环境(以探测危险源),复杂思维减少,注意力无法集中

这基本上要归功于去甲肾上腺素。也就是我们之前所说的SAM系统

肾上腺髓质所释放的去甲肾上腺素和肾上腺素经血液环流会到达脑中的蓝斑核(Locus coeruleus, LC)和孤束核(Nucleus tractus solitaris)。

蓝斑核是脑桥(pons)内的去甲肾上腺能神经元,它能够支配整条神经轴(neuraxis),从而广泛影响注意力、情绪、记忆和执行功能。

蓝斑核的主要作用,是维持恰当水平的唤醒度。其活动性依赖于外界刺激,存在双重活动模式:强直性(tonic)和相位性(phasic)。如果它的活动模式为低强直性、低相位性的放电,那么可以想见,这是一种很懒散的状态了,既不紧张也没有集中的注意力。而受到刺激时,会产生高强直性低相位性的放电模式。这意味着你对周围一切都很警觉,就好像你在执行一项非常危险的任务时,时刻环顾四周寻找潜在的危险源,无法把注意力集中在视野中的某一点上——因为如果集中注意力,很可能就会忽视掉注意范围以外的大片潜在危险区域。只有在相位性放电时,才能集中注意力。

——所以考试不要慌。

前面我们提到,在应激的最初阶段,复杂思维减少。一些实验验证了这一点。对小鼠来说,30摄氏度的水是一种生理应激(好比你在寒冷的冬天里洗澡时突然开了热水,也会被烫出猪叫)。实验者首先让它们在一般水温的巴恩斯水迷宫中进行训练。还记得巴恩斯水迷宫吗?懒得找图了,请想象一下:一个大的圆形水池中,边上排满了一圈的小孔,刚刚好能让小鼠钻进去;其中只有一个小孔能让它们钻进去(它们是很喜欢钻进去的),其余的都是死路。任务就是学会找到这个小孔。一般实验者会在小孔附近布置一些环境线索,比如一个水瓶什么的。那么,怎样才能快速找到这个小孔啊?

一开始你也不知道那个水瓶有什么奥妙,当然是先绕着水池边遍历一次小孔咯。几次尝试之后,发现了水瓶的奥秘,你就会直奔水瓶旁边的孔而去。

小鼠也是这样的。不过实验者发现,那些在应激状态下的小鼠(30摄氏度水温),哪怕此前已经学会了如何快速找到小孔,还是会使用笨办法遍历小孔。

生活中亦如此。有时候我们遇到了一些困难和挑战,而这些事件扰乱了原有的安排,难免受到冲击,感觉平静的生活似乎就要崩塌了,一时又急又怕,像无头苍蝇找不到出路。而当你向朋友倾诉时,由于局外人的身份,朋友很快就发现其实解决问题的方法有很多啊,事情根本没有那么严重嘛。于是你平静下来,想,是哦,我怎么没想到,我484傻了(某种角度上来说,temporarily是的)。

(愿大家都能成为佛系少男少女,别急。)

言归正传。去甲肾上腺素的另一个作用是增强有关情绪唤醒体验的记忆;这一点是通过杏仁核实现的。这一点比较好理解。去甲肾上腺素作用于杏仁核之后,杏仁核作用于新皮质和海马、尾状核和其他脑区。同时,糖皮质激素对此也有调节作用(影响AMPA受体及突触传递)。

B.皮质类固醇对脑的影响

下面着重讲一讲HPA轴中皮质类固醇的影响。

前面我们讲到,皮质醇是肾上腺皮质释放的激素,它会随血液循环进入脑内,对垂体和下丘脑产生负反馈调节。它是在压力事件发生20分钟后才开始起作用的。它与受体结合后会影响基因表达

皮质类固醇有两类受体:盐皮质激素受体(Mineralocorticoid receptor, MR),和糖皮质激素受体(Glucocorticoid receptor, GR)。前者在脑中的分布集中于海马,与皮质类固醇的结合性高,而后者在脑中分布广泛,于皮质类固醇的结合性不足前者十分之一,主要参与应激反应和负反馈调节。

MR和GR在小鼠脑中的分布

由于MR的结合性好,所以首先被皮质激素占领的当然是MR,其次才是GR。在快速反应阶段,皮质激素通过非基因作用提高了EPSC的放电频率,加上儿茶酚胺、CRH和其他激素作用,细胞的兴奋性升高,从而提升了警觉性。并且皮质激素与MR结合后,还会促进LTP的产生,与GR结合后增加棘突密度,这两个过程都会增加突触强度。

随着时间推移,皮质激素逐渐产生缓慢的基因作用。主要通过胞内MR和GR影响着目标基因的转录,进而缓慢地促进LTD而抑制LTP。在这个过程中,MR主要起到的是对感觉信息和环境的评估作用,而GR更多与相关信息的巩固有关。

补充说明一下,一般来说,受体都是在细胞膜上的,但是MR和GR可以流动,它们既存在于细胞膜上,也存在于核膜上,并且皮质激素与核膜MR的结合性是其与细胞膜上MR结合性的十倍。

C.许多激素同时作用于同一脑区、同一神经元

许多激素的作用相互重叠,彼此交互。

比如,仅去甲肾上腺能的激活就可以产生LTP,但是如果同时再给予皮质激素,那么产生的LTP效应更大。而如果在进行去甲肾上腺能激活给予皮质激素,那么就会抑制LTP(Pu et al. 2007)。

4. 小结

A. 压力指的是任何真实存在或预期中的内稳态干扰,或预想中对生活安康的威胁。

B. 压力能够激发许多压力调节素的释放,包括神经递质、神经多肽和类固醇激素。

C. 应急系统的激活受到紧密调控。

D. 每一种释放的压力调节素都有其时间和空间特点,但它们彼此相互重叠、关联、交互,使个体做出最好的、最具适应性的应激反应。

来源:知乎 www.zhihu.com

作者:知乎用户(登录查看详情)

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